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Untersuchungen zu Triggerfaktoren der thrombotisch thrombozytopenischen Purpura (TTP) in Mäusen

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Untersuchungen zu Triggerfaktoren der thrombotisch thrombozytopenischen Purpura (TTP) in Mäusen

Katharina Ebner (Unbekannter Einband, Deutsch)

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Optischer Zustand

Beschreibung

Die Metalloprotease ADAMTS13 spaltet den VWF im Plasma in kleinere Multimere und verhindert somit eine spontane Thrombozytenbindung an ultralangen VWF. Ein Mangel oder Fehlen dieser Protease führt zum Krankheitsbild der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP), die durch das Auftreten einer hämolytischen Anämie und Thrombozytopenie mit multiplen Mikrothromben charakterisiert ist. Unbehandelt endet eine TTP in 90% der Fälle tödlich. Für die Auslösung der typischen TTP-Symptomatik sind Triggerfaktoren nötig. Einige davon sind bekannt, wie z.B. Infektionen und Medikamente. Der Mechanismus dieser Auslösung ist jedoch noch unbekannt. Um die Pathophysiologie der Erkrankung besser zu erforschen, entwickelten zwei unabhängige Forschergruppen Adamts13-defiziente (Adamts13-/-) Mäuse. Da diese unbehandelt keinerlei Krankheitssymptome zeigen und nur durch den zusätzlichen Einsatz von Triggerfaktoren TTP-typische Laborwerte entwickeln, eignen sie sich gut zur weiteren Erforschung der TTP. Ziel dieser Arbeit war es, ein Mausmodell der TTP zu etablieren und weitere Triggerfaktoren in diesem Mausmodell zu untersuchen. Hierfür wurden Adamts13-/- Mausembryonen aus Japan bezogen und eine Adamts13-/- Zucht aufgebaut. Adamts13 war bei diesen Mäusen weder im Blut noch in Leber und Knochenmark nachweisbar. Blutanalysen der Adamts13-/- Mäuse zeigten keine Unterschiede der Thrombozytenzahlen, der VWF:AG Konzentration, keine Fragmentozyten und keine Veränderung des Hämatokrits im Vergleich zu Wildtyp Mäusen. Durch das Fehlen der Protease im Blut waren UL VWF Multimere messbar und ein prothrombotischer Status konnte mit Hilfe des Kollagen/Epinephrin Thrombose-Modells bestätigt werden, sodass diese Tiere ein geeignetes Modell zur Untersuchung der Triggerfaktoren der TTP darstellten. Die i.v. Injektion von rhVWF führte bei Adamts13-/- Mäusen innerhalb weniger Minuten zur Entwicklung TTP-typischer Laborwerte, insbesondere zu einer starken Thrombozytopenie, wohingegen Wildtyp Mäuse einen minimalen Thrombozytenabfall zeigten. Ein humanes VWF-Konzentrat, das keine UL VWF Multimere enthält, ebenso wie die endogene Erhöhung des VWFs im Blut der Mäuse durch Histamininjektion, lösten dagegen weder bei den Adamts13-/- noch bei den Wildtyp Mäusen einen Thrombozytenabfall aus. Dies lässt darauf schließen, dass insbesondere die Qualität, aber auch die Quantität des VWFs entscheidend für die Entwicklung eines akuten TTP-Schubes sind. Chinin ist einer der häufigsten medikamenten-induzierten Triggerfaktoren der TTP beim Menschen. In den meisten beschriebenen Fällen führte eine kontinuierliche Einnahme von Chinin gegen nächtliche Wadenkrämpfe zur Entwicklung einer TTP, aber auch die einmalige Aufnahme von Chinin durch Chinin-haltige Getränke kann einen TTP Schub auslösen. Daher wurde sowohl die akute Wirkung hochdosierten Chinins als auch die Langzeitexposition geringer Mengen Chinins in Adamts13-/- und Wildtyp Mäusen untersucht. Beide Versuchsprotokolle zeigten jedoch keinerlei Einfluss des Chinins auf das Allgemeinbefinden und Blutbild der Mäuse. Histone, die eine direkte Thrombozytenaktivierung bewirken und bei TTP-Patienten während akuter Schübe im Blut stark erhöht sind, führten sowohl bei Adamts13-/- als auch bei Wildtyp Mäusen innerhalb weniger Minuten zu einer konzentrationsabhängigen Thrombozytopenie. Diese war überraschenderweise bei niedriger Histonkonzentration bei Wildtyp Mäusen stärker ausgeprägt als bei Adamts13-/- Mäusen. Histone scheinen somit eine untergeordnete Rolle bei der Auslösung akuter TTP-Schübe zu spielen. Die LPS-induzierte akute Lungenschädigung ebenso wie die Infektion mit Aspergillus fumigatus konnten auch keine Thrombozytopenie bei Adamts13-/- Mäusen auslösen, sodass bakterielle Entzündungen und Pilzinfektionen der Lunge wahrscheinlich keine entscheidende Rolle bei TTP spielen. Allerdings zeigte sich hierbei eine schlechtere Immunantwort der Adamts13-/- Mäuse auf die Entzündung, was eine antiinflammatorische Wirkung von ADAMTS13 vermuten lässt. Weniger zeigen

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Produktinformationen

Technische Daten

Erscheinungsdatum

01.03.2015

Sprache

Deutsch

EAN

9783835962873

Herausgeber

VVB Laufersweiler Verlag

Serien- oder Bandtitel

Edition Scientifique

Sonderedition

Nein

Autor

Katharina Ebner

Seitenanzahl

143

Einbandart

Unbekannter Einband

Schlagwörter

Wissenschaft, Uni, Doktorarbeit

Thema-Inhalt

MZ - Tiermedizin

Höhe

210 mm

Breite

14.6 cm

Warnhinweise und Sicherheitsinformationen

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