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Kardiomyozytäre Effekte der Proprotein Konvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9)

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Kardiomyozytäre Effekte der Proprotein Konvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9)

Annemarie Wolf (Taschenbuch, Deutsch)

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Beschreibung

Die Proprotein Konvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) reguliert die Abundanz des low-density-lipoprotein-receptors (LDL-R) in der Hepatozytenmembran und somit die hepatische LDL-Clearance. Während ein erhöhter PCSK9-Serumspiegel mit einem Anstieg des LDL-Cholesterins (LDL-C) einhergeht, resultiert eine Reduktion des PCSK9-Serumspiegels auch in einer Reduktion des LDL-C im Blut. Die Hypercholesterinämie ist ein bedeutender Risikofaktor für die Entstehung von Atherosklerose und der damit verbunden koronaren Herzerkrankung, welche zu den führenden Todesursachen in den westlichen Industrieländern gehört. Daher ist die Reduktion des LDL-C das primäre Ziel bei der Behandlung kardiovaskulärer Risikopatienten. Die gängige Therapie mit Cholesterinsynthesehemmern, den Statinen, ist nicht immer ausreichend in der Reduktion des LDL-C bzw. unter Umständen mit Nebenwirkungen wie Muskelschmerzen verbunden. Aufgrund seiner Rolle im LDL-R-Recycling werden seit 2015 monoklonale Antikörper gegen PCSK9 in der Therapie von kardiovaskulären Hochrisikopatienten eingesetzt. Aus Studien geht hervor, dass die Reduktion des Risikos eine Herz-Kreislauf-Erkrankung zu erleiden, bei Patienten die eine loss-of-function Mutation (LOF) im PCSK9-Gen aufweisen, verglichen mit einer LDL-C-Senkung durch Statine, unerwartet hoch ist. Auf Grundlage dieser Studien lässt sich vermuten, dass PCSK9 unabhängig von seiner Rolle bei der LDL-C-Clearance, als kardiovaskulärer Risikofaktor fungiert. Extrahepatische Funktionen von PCSK9 wurden jedoch bisher wenig erforscht. Daher sollte im Rahmen dieser Arbeit eine mögliche kardiomyozytenspezifische Funktion von PCSK9 und in diesem Zusammenhang ein potenzieller direkter negativer Effekt von PCSK9 auf das Myokard untersucht werden. Die Hypothese wurde am Modell isolierter terminal differenzierter ventrikulärer Kardiomyozyten von Ratten und Mäusen überprüft. Dabei wurde die kardiomyozytäre Funktion über die Bestimmung der lastfreien Zellverkürzung ermittelt und die Herzmuskelzellen molekularbiologisch analysiert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der oxidized low-density lipoprotein receptor 1 (LOX-1), als der am stärksten exprimierte LDL-R-Subtyp in Kardiomyozyten identifiziert. Zudem ist eine Interaktion zwischen der oxidierten Form des LDL-C (oxLDL), dem ebenfalls eine pathophysiologische Rolle im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen zugeschrieben wird, und PCSK9 bereits für Makrophagen und Endothelzellen beschrieben. Daher wurde, um eine mögliche Funktion von PCSK9 in Kardiomyozyten zu identifizieren, zuerst einer potenzielle Interaktion zwischen oxLDL und PCSK9 nachgegangen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte erstmals die Expression von PCSK9 in terminal differenzierten Kardiomyozyten nachgewiesen werden. Des Weiteren konnte ein direkter negativer Effekt von oxLDL (24 h) auf die kardiomyozytäre Funktion gezeigt werden, der über PCSK9 vermittelt wird. Zudem wird der Verlust der kardiomyozytären Funktion (lastfreie Zellverkürzung) über extrazelluläres PCSK9 induziert. Im weiteren Verlauf sollte eine mögliche Beteiligung von PCSK9 an pathophysiologischen Prozessen, wie dem Myokardinfarkt und dem maladaptiven kardialen Remodeling, evaluiert werden. Für diese Fragestellung wurde auf spontan hypertensive Ratten (SHR) zurückgegriffen, die im Rahmen eines freiwilligen Lauftrainings ein über Ang-II vermitteltes kardiales Remodeling und einen damit einhergehenden linksventrikulären Funktionsverlust erlitten. Eine mögliche Rolle von PCSK9 beim kardialen Ischämie-Reperfusionsschaden wurde am Modell des isoliert perfundierten Mausherz untersucht. Sowohl im Modell der SHR als auch anhand von isolierten Kardiomyozyten konnte ein Zusammenhang zwischen dem Ang-II vermittelten linksventrikulären bzw. kardiomyozytären Funktionsverlust und einem Anstieg der myokardialer PCSK9-Genexpression nachgewiesen werden. Darüber hinaus scheint extrazelluläres myokardiales PCSK9 am postischämischen Funktionsverlust und intrazelluläres PCSK9 an der Ausprägung des Reperfusionsschadens im isoliert perfundierten Mausherzen beteiligt zu sein. Dem könnte eine Interaktion von PCSK9 mit dem Hitzeschockprotein α-Crystallin B chain (CRYAB) zugrunde liegen, welches im Rahmen einer Immunpräzipitation als kardiomyozytärer Bindungspartner von PCSK9 identifiziert werden konnte. Auf der Grundlage dieser Daten bestätigt sich die Hypothese, dass PCSK9 direkte negative Effekte auf die Funktion von Kardiomyozyten hat und zudem am kardialen Funktionsverlust unter pathophysiologischen Bedingungen beteiligt zu sein scheint. Vor dem Hintergrund, dass durch eine Statintherapie der PCSK9-Spiegel im Serum erhöht wird, ist die weitere Erforschung der kardiomyozytären Funktion von PCSK9 relevant. Zudem könnte die Inhibition des intrazellulären kardiomyozytären PCSK9 eine neue Therapieoption für Kardiovaskuläre-Erkrankungen bieten. Weniger zeigen

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Produktinformationen

Technische Daten

Erscheinungsdatum

26.03.2020

Sprache

Deutsch

EAN

9783835968516

Herausgeber

VVB Laufersweiler Verlag

Serien- oder Bandtitel

Edition Scientifique

Sonderedition

Nein

Autor

Annemarie Wolf

Seitenanzahl

163

Einbandart

Taschenbuch

Einbandart Details

Paperback

Schlagwörter

Doktorarbeit, Uni, Wissenschaft

Thema-Inhalt

TC - Biochemische Verfahrenstechnik

Höhe

210 mm

Breite

14.6 cm

Warnhinweise und Sicherheitsinformationen

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