Im Jahr 1954 in Boston erhält US-Marshal Teddy Daniels (dargestellt von Leonardo DiCaprio) zusammen mit seinem Partner Chuck (gespielt von Mark Ruffalo) den Auftrag, auf einer Insel vor der Küste ihren Dienst in der streng überwachten Ashecliffe-Klinik für psychisch kranke Verbrecher zu verrichten. Sie sind damit beauftragt, das geheimnisvolle Verschwinden einer Mörderin aus der Einrichtung zu ergründen. Während ein Sturm über die Insel fegt, und trotz des Widerstands des mysteriösen Klinikleiters Dr. Cawley (gespielt von Ben Kingsley), folgt Teddy einer Reihe zunehmend rätselhafter Hinweise. Mit dem tieferen Eintauchen in die dunklen Tiefen des menschlichen Verstandes der Insassen, verstärkt sich Teddys Gefühl, seelisch die Kontrolle zu verlieren.